Теломеры функции: что такое и как влияют на старение?

Теломеры: что это и как они влияют на старение

Наши хромосомы укорачиваются с возрастом. Рассказываем, как это происходит, при чем здесь теломеры и как их длина связана с продолжительностью жизни

Содержание

  • Что это
  • Что происходит с ними с возрастом
  • Что их укорачивает
  • Что поддерживает их длину
  • Как измерить их длину
  • Теломеры и рак
  • Перспективы человеческого бессмертия

Что такое теломеры

Теломеры — это области на концах хромосомы, которые защищают ее от повреждений и «склеивания» с другими хромосомами. Иногда теломеры называют «защитными колпачками» хромосомы.

Теломеры видимы в световой микроскоп: их можно окрасить таким образом, чтобы они отличались по цвету от центральных частей каждой хромосомы. Световые пятна на фото — это и есть теломеры на концах хромосом.

(Фото: commons. wikimedia.org)

Изучение теломер началось в 1930-е годы. Американский генетик Герман Меллер (Hermann Joseph Muller) проводил эксперименты с плодовыми мухами. Он использовал рентгеновские лучи, чтобы заставить хромосомы мушек изменять свою структуру — мутировать, и с удивлением заметил, что кончики хромосом были устойчивы к действию лучей. Меллер предположил, что эти кончики выполняют какую-то особую функцию — как-то «запечатывают» хромосому, не давая ей изменяться. Меллер назвал эти концы теломерами (от греческих слов telo, что означает «конец», и mere — «часть») [1].

Сегодня ученые знают, что теломеры действительно играют важную роль в стабилизации формы хромосом. Они не дают хромосомам «срастаться» друг с другом. Объясняя защитную функцию теломер, цитогенетик Элизабет Блэкберн (Elizabeth Blackburn) сравнивает их с пластиковыми наконечниками шнурков, которые предохраняют сами шнурки (то есть хромосомы) от распутывания [2].

Период активного изучения теломер пришелся на 80-е годы и продолжился вплоть до 2000-х годов. В 2009 году Нобелевская премия по медицине была присуждена Элизабет Блэкберн, Кэрол Грейдер (Carol Greider) и Джеку Шостаку (Jack Szostak) «за открытие того, как теломеры и связанный с ними фермент теломераза защищают хромосомы» [3].

Современные исследования теломер продолжаются. Одно из перспективных направлений — связь теломер и человеческого старения. Об этой взаимосвязи ученые высказываются с осторожностью: пока нет стопроцентных доказательств того, что, влияя на теломеры, мы непременно увеличим свою продолжительность жизни. Но идея изобрести с помощью теломер лекарство от старости кажется ученым невероятно привлекательной. Сторонники теломерной теории старения уверены, что именно теломеры помогут нам провести жизнь более здоровыми и активными [4].

Что происходит с теломерами с возрастом

В 1961 году профессор анатомии Леонард Хейфлик (Leonard Hayflick) из Калифорнийского университета обнаружил, что клетки человека делятся ограниченное число раз и умирают приблизительно после 50 делений. Этот порог в 50 делений назвали пределом Хейфлика. И именно теломеры «отмеряли», сколько еще раз могла делиться клетка.

Большинство человеческих клеток делится от 40 до 60 раз , прежде чем умереть. По мере деления клетки теломеры на конце хромосомы становятся меньше, а к концу жизненного цикла клетки почти исчезают [5].

(Фото: commons.wikimedia.org)

В стареющем организме деление происходит все реже и реже. Когда после определенного числа делений теломеры исчезают совсем, клетка запускает программу разрушения.

Так выглядит апоптоз — запрограммированная гибель клетки, которая после примерно 50 делений распадается на отдельные фрагменты и в итоге исчезает.

(Фото: biomolecula.ru)

Исследования показывают, что старение организма связано с укорачиванием теломер, но не сводится к нему [6]. Старые клетки есть и в молодом организме. Разница в том, что с возрастом их становится все больше: накопление старых клеток приводит к дегенеративным процессам, которые, в свою очередь, приводят к возрастным заболеваниям.

Врач превентивной медицины и наставник по здоровью сервиса Health Buddy Елена Агапова подтверждает, что одним из факторов, влияющих на скорость старения и продолжительность жизни, является длина теломер. Этот фактор не определяющий. Старение связано с другими процессами — избытком свободных радикалов в клетках организма, сахаростарением и, конечно, с хронологическим, то есть паспортным возрастом каждого из нас.

Тем не менее, не всегда дата рождения в паспорте указывает на реальное состояние организма. Например, вам может быть 45 лет, но чувствовать вы себя будете как шестидесятилетний. В медицине существует понятие «биологический возраст», он показывает, насколько активны процессы клеточного старения. И возможно, что именно длина теломер представляет наш биологический возраст.

Врач-кардиолог, доктор медицинских наук Татьяна Бродовская поясняет, что сокращение длины теломер связано с болезнью Альцгеймера, высоким кровяным давлением, диабетом 2-го типа, атеросклерозом. Все эти заболевания считаются возрастными, то есть между короткими теломерами и старением есть связь. Но пока неизвестно, короткие теломеры — это признак старения, как седые волосы, или это одна из его причин.

У некоторых долгоживущих видов, таких как люди, теломеры намного короче, чем, например, у мышей, которые живут всего несколько лет. Пока неизвестно, почему так происходит, но это свидетельствует о том, что сами по себе теломеры не определяют продолжительность жизни. Старение — это многофакторный процесс, и длина теломер — лишь один из его механизмов.

Что укорачивает теломеры

У разных людей теломеры становятся короче с разной скоростью. Ученые исследовали некоторые факторы, которые приводят к более быстрому, чем обычно, укорачиванию теломер и, вероятно, к преждевременному старению.

Длительный психологический стресс

Некоторые исследования указывают, что стресс связан с клеточным старением и, возможно, ускоряет его [7]. Элизабет Блэкберн рассказывает, что ее лаборатория изучала матерей хронически больных детей, а также женщин после 45 лет, которые ухаживали за больным членом семьи. В обеих группах, чем сильнее был стресс от забот и чем дольше его испытывали женщины, тем больше «истощались» их теломеры [8].

Проблемы с сердцем и сосудами

В этом же исследовании Блэкберн обнаружила связь между стрессом, болезнями сердца и короткими теломерами. Ученые проанализировали показатели сердечно-сосудистых заболеваний: уровень холестерина, ожирения и некоторые другие. У женщин с плохими показателями были короткие теломеры [9].

Воздействие вредных веществ

Тяжелые металлы, например кадмий, значительно укорачивают теломеры. Токсичные вещества провоцируют сердечно-сосудистые заболевания, респираторные нарушения, рак. Ученый, проводивший масштабное исследование воздействия тяжелых металлов на человека, отмечает, что люди подвергаются токсичному воздействию, когда едят фрукты и овощи, выращенные на загрязненной почве, живут вблизи промышленных объектов или вдыхают табачный дым [10].

Связь между курением и укороченными теломерами подтверждается и другими исследованиями. Их общий вывод — у курильщиков действительно более короткие теломеры по сравнению с теми, кто никогда не курил. Вредные вещества из табачного дыма ускоряют развитие возрастных заболеваний и укорачивают теломеры. Для некурящих людей самый распространенный источник токсического воздействия тяжелых металлов — это продукты питания [11].

Избыточный вес

Ученые выдвинули гипотезу, что избыточный вес как фактор преждевременного старения может влиять и на длину теломер. Некоторые исследования ее подтверждают: заметное укорочение теломер было обнаружено у женщин с избыточным весом или ожирением в промежутке от 30 до 39 лет. Вывод — ожирение может ускорять старение, и в зрелом возрасте важно поддерживать оптимальный вес. Кроме того, длительное ожирение может быть более опасным — у женщин, у которых уже был избыточный вес на момент 30 лет, теломеры были короче, чем у тех, кто прибавил в весе уже после 30 [12].

Ученые напоминают, что длина теломер так или иначе изменится с возрастом. Но именно ускоренное уменьшение теломер приводит к преждевременному старению, апоптозу или злокачественному изменению клеток, негативно влияя на здоровье и продолжительность жизни человека [13].

Что поддерживает длину теломер

Это делает теломераза — особое сочетание белка и РНК (рибонуклеиновой кислоты), которое вырабатывается в самой клетке. Основная задача теломеразы — поддерживать длину теломер. Она в буквальном смысле удлиняет концы хромосом [14].

На рисунке показан упрощенный процесс того, как «головастик»-теломераза удлиянет «ленточку»-кончик хромосомы — теломеру. С помощью компонентов теломеразы теломеры «достраиваются» до нужной длины.

(Фото: longlonglife.org)

Ученые давно изучают факторы, помогающие работе теломеразы и замедляющие укорачивание теломер. Элизабет Блэкберн называет некоторые из них — спорт, интересное хобби и отсутствие хронического стресса. Она объясняет, что у каждого из нас есть свой «срок здоровья» — количество лет, в течение которых мы остаемся здоровыми и активными, пока теломеры достаточно длинные. Но и мы сами способны повлиять на теломеразу и теломеры и отсрочить переход от здоровья к болезням. Генетик подчеркивает, что речь идет не об экстремальном увеличении жизни, а именно об активном долголетии [15].

Физическая нагрузка

По словам Блэкберн, для сохранения здоровья не нужно истязать себя в спортзале по три часа в день или бегать по марафону в неделю. Люди, которые занимаются умеренными аэробными упражнениями — примерно три раза в неделю по 45 минут — имеют теломеры почти такой же длины, как и марафонцы.

Заниматься разными видами спорта полезнее, чем каким-то одним. Есть данные, что чем больше разных упражнений выполняли люди, тем длиннее были их теломеры. Даже 10–15 минут легких физических упражнений в день сглаживают эффект хронического стресса, вызванного, например, сидячим образом жизни [16].

Умеренное и сбалансированное питание

Есть данные, что употребление в пищу клетчатки и снижение количества белка увеличивает продолжительность жизни. Диета с ограничением белка в пище на 40% привела к увеличению продолжительности жизни крыс на 15%, что сопровождалось значительно более длинными теломерами в почках [17]. Несмотря на то, что эксперименты проводились с крысами, ученые видят здесь взаимосвязь с низкобелковой и высокоуглеводной диетой японцев, нации с самой высокой продолжительностью жизни [18]

Кроме того, некоторые исследования указывают на взаимосвязь между рационом беременной женщины и длиной теломер ее ребенка во взрослом возрасте. Например, обнаружилась зависимость между потреблением кофеина матерью во время беременности и более длинными теломерами ее ребенка. Тем не менее, ученые отмечают, что связи между питанием и теломерами еще недостаточно изучены, и не делают категоричных выводов [19], [20].

Майер-терапевт, врач клиники превентивной и антиэйдж-медицины Verba Mayr Инна Решетова считает, что кратковременное голодание — один из самых действенных способов поддержать здоровье. Оно влияет сразу на все механизмы старения, в том числе на длину теломер путем активации теломеразы. Люди, которые голодают хотя бы раз в неделю или делают промежутки между приемами пищи около 16–18 часов (интервальный голод), уменьшая количество потребления продуктов и сокращая калорийность своего рациона, действительно улучшают разные показатели здоровья и продлевают молодость.

При этом врач отмечает, что нужно оптимально сочетать голодание с другой полезной деятельностью. Если человек будет голодать, но при этом вести малоподвижный образ жизни и спать всего четыре-пять часов, то положительный эффект от такого голодания снижается в разы.

Вещества-«активаторы» теломеразы

В научном сообществе ведут поиски природных соединений, активизирующих работу теломеразы. Ученые изучают воздействие экстрактов некоторых растений на нее, обрабатывая ими клетки крови человека. Результаты многообещающие — например, экстракт центеллы азиатской увеличил активность теломеразы в 8,8 раз. Исследователи полагают, что совместное воздействие питательных веществ и природных соединений, вероятно, даст лучший результат. Для этого нужны, в том числе, и клинические испытания на людях [21].

Элизабет Блэкберн также не отрицает пользу природных соединений и пищевых добавок. Она говорит, что жирные кислоты омега-3 связаны с сохранением теломер, а самый простой способ получить эти кислоты — принимать добавки. Омега-3 также содержатся в жирной рыбе и льняном семени. Есть некоторые данные, что и витамин D способен поддержать теломеры, но исследования в этом направлении только начинаются [22].

Как измерить длину своих теломер

Это можно сделать с помощью теста на измерение теломер, объясняет майер-терапевт Инна Решетова. Это специальный анализ, который обычно так и называется — тест на теломеры или измерение длины теломер. Он похож на стандартный биохимический анализ крови из вены — исследуется средняя длина концевых участков определенных клеток крови. Полученный результат сравнивают с нормой, которая должна быть у пациента в этом возрасте. Если результат сильно больше или меньше нормы, это может говорить о патологии — болезни или воздействии негативных факторов.

Длина теломер меняется со временем. Чтобы отслеживать эти изменения, нужно сдавать такой анализ приблизительно раз в полгода.

Теломеры и рак

Ученые также обнаружили взаимосвязь теломер с опасными заболеваниями, такими как, например, рак. Эксперименты идут в нескольких направлениях: исследуется связь между длинными теломерами и онкологией, механизм образования рака и воздействие на теломеразу в раковых клетках.

Длинные теломеры, возможно, провоцируют онкологию

Есть предположения, что чем длиннее теломеры, тем выше шанс дожить до развития онкологического заболевания. Подробнее об этом рассказала эндокринолог и специалист по превентивной и anti-age медицине Европейского медицинского центра Елена Островская.

Считается, что чем длиннее теломеры, тем больше у человека шансов прожить долгую жизнь. Но обычная клетка не просто так ограничивает количество своих делений. Чем дольше она живет, тем больше в ней накапливается поломок и изменений, которые развиваются под влиянием вредных факторов внешней среды. Это могут быть токсины, радиация, чрезмерная инсоляция, избыток пестицидов и гербицидов в окружающей среде, алкоголь и курение и другие. Чем больше таких факторов на нас действует, тем больше повреждений накапливается в клетках, потому что все эти факторы так или иначе повреждают ДНК. С поврежденной ДНК синтезируются дефектные белки. Они не так хорошо выполняют свои функции как раньше, и иногда накопление таких поломок может приводить к развитию раковых клеток. Исследования в этом направлении еще идут и однозначного ответа, как это происходит, пока нет [23].

Изучение «бессмертия» раковых клеток

Многие виды раковых клеток имеют укороченные теломеры — например, раковые клетки поджелудочной железы, костей, простаты, мочевого пузыря, легких, почек, головы и шеи [24]. Это происходит потому, что, когда нормальная клетка трансформируется в раковую, она делится чаще, и ее теломеры становятся очень короткими.

Но если теломеры слишком коротки, это может привести к гибели клетки. И чтобы не погибнуть, раковые клетки вырабатывают много теломеразы. Она не дает теломерам сильно укорачиваться. Таким образом, раковые клетки, усиленно вырабатывая теломеразу, становятся практически бессмертными.

В большинстве видов рака теломераза поддерживает стабильную длину теломер, делая такие клетки потенциально бессмертными. На фото раковые клетки HeLa, выделенные в 1951 году из опухоли шейки матки Генриетты Лакс (Henrietta Lacks). Они живы и до сих пор используются цитологами — например, с их помощью была разработана вакцина против полиомиелита.

(Фото: National Institutes of Health (NIH))

Остановить теломеразу — победить рак?

Если ученые научатся останавливать теломеразу, чтобы она не удлиняла раковые клетки, то таким образом можно будет победить рак — раковые клетки будут постепенно укорачиваться, в итоге «постареют» и погибнут. Такие эксперименты уже проводились. Ученые блокировали активность теломеразы в клетках рака груди и простаты человека, растущих в лаборатории. Это привело к гибели опухолевых клеток [25].

Сейчас исследуются различные методы воздействия на теломеразу — противораковые вакцины, иммунотерапия и другие. Но пока что клинически одобренных стратегий, использующих теломеразу в качестве терапии рака, не существует [26].

Теломеры и победа над старостью

Существует больше сотни разных теорий старения. Сторонники теломерной теории полагают, что самое перспективное направления борьбы над старостью — это придумать способы, как помочь клеткам вырабатывать больше теломеразы и удлинить теломеры. При этом нужно учесть, что избыточная выработка теломеразы может увеличить риск развития раковых опухолей [27].

Глава одной из частных исследовательских компаний по биотехнологиям Элизабет Пэрриш (Elizabeth Parrish) заявила, что она добровольно подверглась экспериментальной генной терапии, которая направлена на борьбу с двумя самыми известными факторами старения: укорачиванием теломер и потерей мышечной массы. Успех терапии пока не подтвержден научным сообществом.

(Фото: выступление Пэрриш на TEDxOxford, Youtube)

Одним из решений может быть теломерная терапия (telomere therapy). Направленная только на стволовые клетки, она могла бы помочь другим клеткам обновляться и при этом не вызывать рак. Частные исследовательские центры совместно с учеными университетов также разрабатывают генную терапию теломеразы для лечения патологий, связанных с укорачиванием теломер, и со старением [28], [29].

Доктор медицинских наук Татьяна Бродовская отмечает, что ученые пока не уверены, можно ли увеличить продолжительность жизни, сохраняя или восстанавливая длину теломер с помощью теломеразы. Но они уже провели эксперименты с теломеразой, в которых человеческие клетки делились далеко за пределами своего нормального предела, и при этом не становились раковыми.

Если человечество сможет использовать теломеразу для удлинения жизни клеток, это дало бы возможность массово производить клетки для трансплантации — в том числе клетки, продуцирующие инсулин для лечения диабета, мышечные клетки для лечения мышечной дистрофии, хрящевые клетки для некоторых видов артрита и клетки кожи для заживления сильных ожогов и ран. Неограниченный запас нормальных человеческих клеток, выращенных в лаборатории, также мог бы помочь тестировать новые лекарства и в генной терапии.

Счетчик клеточного времени – аналитический портал ПОЛИТ.РУ

 

В октябре 2009 года в Стокгольме были объявлены имена лауреатов Нобелевской премии по физиологии и медицине: Элизабет Блэкбёрн, Кэрол Грейдер и Джек Шостак. Эти американские учёные удостоились самой престижной научной награды за «открытие того, как теломеры и фермент теломераза защищают хромосомы»: проведенные ими исследования позволили не только определить, чем обусловлена продолжительность жизни клеток, но и объяснить некоторые особенности их злокачественного перерождения, что, по мнению ученых, в будущем поможет создать эффективные лекарства от неизлечимых болезней. «Полит.ру» публикует статью кандидатов химических наук Марии Зверевой и Марии Рубцовой, в которой речь пойдет о том, что такое теломеры, из чего состоит теломераза, а также какова связь между ними и продолжительностью человеческой жизни. Материал опубликован в журнале «Наука и жизнь» (2010. № 1).

ХРОМОСОМЫ НУЖДАЮТСЯ В ЗАЩИТЕ

Генетическая информация хранится в ядрах клеток в виде дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК), которая плотно упакована в линейные хромосомы. В середине 1970-х годов Джек Шостак в своей лаборатории в Медицинской школе Гарварда провёл эксперимент. Он добавил в дрожжевые клетки фрагменты чужеродных молекул ДНК и обнаружил, что они не могут долго оставаться в клетке в исходном виде и встраиваются в хромосомы. Так выяснилось, что обломки хромосом нестабильны: они постоянно обмениваются участками с другими хромосомами, перестраиваются, в их нуклеотидных цепочках образуются разрывы, в то время как сами хромосомы остаются в неизменном виде. К счастью, клетки обладают функцией репарации — в них имеется система молекулярной «починки» случайных разрывов в хромосомных цепочках.

Джек Шостак

Всё же оставалось неясным, почему ДНК в составе хромосом стабильна, а обломки без концевых последовательностей подвержены перестройкам. Исследования Пауля Германа Мюллера (лауреат Нобелевской премии по физиологии и медицине 1946 года) и Барбары Мак-Клинток (лауреат Нобелевской премии по физиологии и медицине 1983 года) в начале 1940-х годов показали, что концевые участки защищают хромосомы от перестроек и разрывов. Мюллер назвал эти особые участки теломерами — от двух греческих слов: telos — конец и meros — участок. Но что представляют собой эти участки и какую функцию они выполняют в клетке, учёные тогда ещё не знали.

ТЕЛОМЕРЫ СТАБИЛИЗИРУЮТ ХРОМОСОМЫ

В 1975 году Элизабет Блэкбёрн в лаборатории Джозефа Гала в Йельском университете, изучая внехромосомные молекулы ДНК инфузории, обнаружила, что концевые участки этих молекул содержат тандемные повторяющиеся последовательности, состоящие из шести нуклеотидов: на каждом конце таких повторов было от 20 до 70.

Элизабет Блэкбёрн

В дальнейших экспериментах Блэкбёрн и Шостак добавили в дрожжи молекулы ДНК с присоединёнными к ним повторами из инфузории и обнаружили, что молекулы ДНК стали стабильнее. В 1982 году в совместной публикации они предположили, что эти повторяющиеся последовательности нуклеотидов и есть теломеры.

Их догадка подтвердилась. Теперь уже точно известно, что теломеры состоят из повторяющихся нуклеотидных участков и набора специальных белков, особым образом организующих эти участки в пространстве. Теломерные повторы — весьма консервативные последовательности, например, повторы всех позвоночных состоят из шести нуклеотидов — TTAGGG, повторы всех насекомых из пяти — TTAGG, повторы большинства растений из семи — TTTAGGG. Благодаря наличию в теломерах устойчивых повторов клеточная система репарации не путает теломерный участок со случайным разрывом. Таким путём обеспечивается стабильность хромосом: конец одной хромосомы не может соединиться с разрывом другой.

ТЕЛОМЕРЫ ПОСТОЯННО УКОРАЧИВАЮТСЯ

Теломерные повторы не просто стабилизируют хромосомы, они выполняют ещё одну важную функцию. Как известно, воспроизведение генетического материала от поколения к поколению происходит за счёт удвоения молекул ДНК с помощью специального фермента (ДНК-полимеразы). Этот процесс называется репликацией. Проблему «концевой репликации» ещё в 1970-х годах независимо сформулировали Алексей Матвеевич Оловников и нобелевский лауреат Джеймс Уотсон. Она заключается в том, что ДНК-полимераза неспособна полностью скопировать концевые участки линейных молекул ДНК, она лишь наращивает уже имеющуюся полинуклеотидную нить.

Откуда же берётся начальный участок? Специальный фермент синтезирует небольшую РНК-«затравку». Её размер (<20 нуклеотидов) невелик по сравнению с размером всей цепи ДНК. Впоследствии РНК-«затравка» удаляется специальным ферментом, а образовавшаяся при этом брешь заделывается ДНК-полимеразой. Удаление крайних РНК-«затравок» приводит к тому, что «дочерние» молекулы ДНК оказываются короче «материнских». То есть теоретически при каждом цикле деления клеток должна происходить потеря генетической информации. Но так происходит далеко не во всех клеточных популяциях. Почему?

ТЕЛОМЕРАЗА НЕ ДАЁТ ТЕЛОМЕРАМ УКОРАЧИВАТЬСЯ

Чтобы клетки не растеряли при делении часть генетического материала, теломерные повторы обладают способностью восстанавливать свою длину. В этом и заключается суть процесса «концевой репликации». Но учёные не сразу поняли, каким образом наращиваются концевые последовательности. Было предложено несколько различных моделей. Российский учёный А. М. Оловников предположил существование специального фермента (теломеразы), наращивающего теломерные повторы и тем самым поддерживающего длину теломер постоянной.

В середине 1980-х годов в лабораторию Блэкбёрн пришла работать Кэрол Грейдер, и именно она обнаружила, что в клеточных экстрактах инфузории происходит присоединение теломерных повторов к синтетической теломероподобной «затравке». Очевидно, в экстракте содержался какой-то белок, способствовавший наращиванию теломер. Так блестяще подтвердилась догадка Оловникова и был открыт фермент теломераза. Кроме того, Грейдер и Блэкбёрн определили, что в состав теломеразы входят белковая молекула, которая, собственно, осуществляет синтез теломер, и молекула РНК, служащая матрицей для их синтеза.

Кэрол Грейдер

БЕЗ ТЕЛОМЕРАЗЫ КЛЕТКА СТАРЕЕТ, А С ТЕЛОМЕРАЗОЙ — ПЕРЕРОЖДАЕТСЯ

Позднее в лаборатории Шостака обнаружили, что определённые мутации в некоторых генах дрожжей приводят к быстрому укорочению теломер после каждого цикла деления клеток, в результате чего хромосомы становятся нестабильными, а клетки переходят в состояние старения (сенессенса). Теперь мы знаем, что эти гены кодируют теломеразу. Полученные данные подтвердили ещё одну гипотезу А. М. Оловникова о том, что потеря длины теломерных повторов в каждом раунде репликации хромосом зависит от числа делений клетки.

Итак, теломераза решает проблему «концевой репликации»: синтезирует повторы и поддерживает длину теломер. В отсутствие теломеразы с каждым клеточным делением теломеры становятся короче и короче, и в какой-то момент теломерный комплекс разрушается, что служит сигналом к программируемой гибели клетки. То есть длина теломер определяет, какое количество делений клетка может совершить до своей естественной гибели.

На самом деле у разных клеток могут быть разные сроки жизни. В эмбриональных стволовых клеточных линиях теломераза очень активна, поэтому длина теломер поддерживается на постоянном уровне. Вот почему эмбриональные клетки — «вечно молодые» и способны к неограниченному размножению. В обычных стволовых клетках активность теломеразы ниже, поэтому укорачивание теломер скомпенсировано лишь отчасти. В соматических клетках теломераза вовсе не работает, поэтому теломеры укорачиваются с каждым клеточным циклом. Укорочение теломер приводит к достижению предела Хайфлика — к переходу клеток в состояние сенессенса. После этого наступает массовая клеточная смерть. Уцелевшие клетки перерождаются в раковые (как правило, в этом процессе задействована теломераза). Раковые клетки способны к неограниченному делению и поддержанию длины теломер.

Наличие теломеразной активности в тех соматических клетках, где она обычно не проявляется, может быть маркёром злокачественной опухоли и индикатором неблагоприятного прогноза. Так, если активность теломеразы появляется в самом начале лимфогранулематоза, то можно говорить об онкологии. При раке шейки матки теломераза активна уже на первой стадии.

Мутации в генах, кодирующих компоненты теломеразы или других белков, участвующих в поддержании длины теломер, являются причиной наследственной гипопластической анемии (нарушения кроветворения, связанные с истощением костного мозга) и врождённого Х-сцеплённого дискератоза (тяжёлое наследственное заболевание, сопровождающееся умственной отсталостью, глухотой, неправильным развитием слёзных каналов, дистрофией ногтей, различными дефектами кожи, развитием опухолей, нарушениями иммунитета и др. ).

ЗАЧЕМ ИЗУЧАТЬ ТЕЛОМЕРЫ И ТЕЛОМЕРАЗУ

Сейчас многие учёные заняты поиском взаимосвязи между активностью теломеразы и старением. Тут необходимо осознать, что длина теломер может контролировать продолжительность жизни клеток, но не всего организма. Старение как биологическое явление — более сложный многофакторный процесс. Гораздо более важна взаимосвязь между активностью теломеразы и риском развития раковых заболеваний. Учёные ищут вещества, влияющие на активность теломеразы и на структуру теломер, с целью создания новых противоопухолевых лекарственных препаратов.

Вот мы и пришли к заключению, что «открытие того, как теломеры и фермент теломераза защищают хромосомы» — это, безусловно, великое достижение современной науки, позволяющее понять, как генетическая информация передаётся от материнской клетки к дочерней без потерь, чем определяется продолжительность жизни клеток, а также некоторые особенности их злокачественного перерождения. Обретённые знания помогут в будущем создать лекарственные препараты, избавляющие людей от неизлечимых болезней. Это действительно выдающееся научное открытие. Но не стоит забывать о выдающихся гипотезах русского учёного А. М. Оловникова, которые подтвердились в работах нынешних нобелевских лауреатов.

Детальное описание иллюстраций:

Теломераза активна не во всех клеточных популяциях. Максимальная активность наблюдается в «вечно молодых» эмбриональных клетках. В стволовых клетках теломераза работает не в полную силу. В большинстве соматических клеток теломераза «молчит», поэтому теломеры постоянно укорачиваются, что приводит к программируемой гибели клеточной популяции. При злокачественной трансформации теломераза активируется и клетки раковой опухоли начинают неконтролируемо делиться.

Что такое теломеры и как они функционируют?

| от RepeatDx | Опубликовано в: Новости

Здесь мы кратко рассмотрим 101: что такое теломеры, как они функционируют и что может произойти, если они не работают должным образом…

Что такое теломеры?

Наши хромосомы имеют защитные структуры, расположенные на их концах, называемые теломерами. Они защищают наши хромосомы, предотвращая их повреждение или слияние с другими хромосомами.

Теломеры состоят из тысяч повторов одной и той же последовательности ДНК, связанных специальным набором белков, называемых шелтерином. Их часто описывают, используя полезную аналогию с аксельбантом шнурка, который предотвращает изнашивание конца шнурка.

С возрастом теломеры укорачиваются – это нормально. У некоторых людей длина аномально короткая или процесс укорочения ускоряется (в некоторых случаях могут возникать обе проблемы).

Что происходит с теломерами во время клеточного деления?

Каждый раз, когда клетка делится, каждая хромосома должна быть продублирована, чтобы обеспечить копию генетической информации для новой клетки. Однако самый конец каждой хромосомы не может быть скопирован. Следовательно, каждый раз, когда хромосома удваивается, теломеры становятся короче.

Таким образом, теломеры действуют как буфер, гарантирующий, что важная генетическая информация, закодированная в хромосоме, защищена и не потеряется во время репликации.

Чтобы защитить генетическую информацию, критически короткие теломеры действуют как сигнал для клетки прекратить деление или умереть.

Как регулируется длина теломер?

Чтобы теломеры не укорачивались слишком быстро, что приводило к ранней гибели клеток (или преждевременному биологическому старению), фермент, называемый теломеразой, воздействует на повторяющиеся последовательности ДНК на концах хромосом. Такое поддержание теломер обеспечивает постоянную защиту генетической информации и возможность нормального деления клетки.

Что происходит, когда что-то идет не так?

У некоторых людей этот процесс протекает не так гладко. Возможно, теломеры по своей природе короче. Или может быть ускорен процесс укорочения теломер. На самом деле это может быть комбинация этих факторов. Возможно, фермент теломераза не работает должным образом, чтобы поддерживать здоровую длину теломер, или защитная структура теломер повреждена.

При нарушениях биологии теломер (или TBD) затрагивается удлинение, репликация или сохранение длины или структуры теломер.

Спектр симптомов ТБД разнообразен, поскольку клетки с короткими теломерами могут поражать любой орган тела. Например, в случае легочного фиброза в первую очередь поражаются легкие. Люди с врожденным дискератозом могут испытывать множество различных симптомов, но недостаточность костного мозга является одним из наиболее распространенных.

Растет число известных генетических мутаций, которые приводят к укорочению теломер и TBD, однако в значительном числе случаев мы до сих пор не знаем первопричину TBD. В частности, в этих случаях определение длины теломер может сыграть жизненно важную роль в диагностике и назначении лечения.

Здесь вы можете узнать больше о нарушениях биологии теломер и о том, почему тестирование теломер может быть важным инструментом диагностики и лечения.

Метки: недостаточность костного мозга, врожденный дискератоз, теломеры, биология теломер, нарушения длины теломер

Pol12, B-субъединица ДНК-полимеразы α, участвует как в кэпировании теломер, так и в регуляции длины

  1. Simona Grossi1,
  2. Андреа Пульизи1,3,
  3. Дмитриев Петр Владимирович1,3,
  4. Массимо Лопес2 и
  5. Дэвид Шор1,4
  1. 1 Кафедра молекулярной биологии и программа NCCR «Границы генетики», Женевский университет, Женева 4, CH-1211 Швейцария;
    2 Ф. И.Р.К. Институт молекулярной онкологии, 20139, Милан, Италия

Abstract

Регуляция действия теломеразы и ее координация с обычной репликацией ДНК и «кэпированием» концов хромосом.
еще плохо изучены. Здесь мы описываем генетический скрининг у дрожжей мутантов с ослабленной регуляцией длины теломер.
и идентификация Pol12, субъединицы B комплекса ДНК-полимеразы α (Pol1)-примаза, как нового фактора, участвующего в
этот процесс. В отличие от многих POL1 и POL12 , которые также вызывают удлинение теломер, описанная здесь мутация pol12-216 не приводит ни к снижению функции Pol1, ни к увеличению теломерной одноцепочечной ДНК, ни к уменьшению
в молчании теломерных генов. Вместо этого, и снова в отличие от мутаций, влияющих на POL1, pol12-216 является летальным в сочетании с мутацией в белке Stn1, связывающем концы теломер и закрывающем их. Примечательно, что Pol12 и Stn1
взаимодействуют как в двухгибридных, так и в биохимических анализах, и их синтетическо-летальное взаимодействие, по-видимому, обусловлено, по крайней мере,
частично из-за потери покрытия теломер. Эти данные раскрывают новую функцию Pol12 и новую связь между ДНК-полимеразой
α и Stn1. Мы предполагаем, что Pol12 вместе со Stn1 играет ключевую роль в связывании действия теломеразы с завершением
синтез отстающей нити и на этапе регуляции, необходимом для закрытия теломер.

  • Покрытие теломер
  • регулирование длины теломер
  • ДНК-полимераза α
  • Репликация ДНК
  • Пол12
  • стн1

Сноски

  • Статья и публикация находятся по адресу http://www. genesdev.org/cgi/doi/10.1101/gad.300004.

  • ↵3 Эти авторы внесли одинаковый вклад в эту работу.

  • ↵4 Автор, ответственный за переписку. ЭЛЕКТРОННАЯ ПОЧТА David.Shore{at}molbio.unige.ch; ФАКС 41-22-379-6868.

    • Принят 10 марта 2004 г.
    • Поступила в редакцию 8 сентября 2003 г.
  • Лабораторный пресс Колд-Спринг-Харбор

« Предыдущая | Следующая статья »

Содержание

Эта статья

  1. дои:
    10. 1101/гад.300004



    Гены и Дев.

    2004.

    18:

    992-1006

    Лабораторный пресс Колд-Спринг-Харбор

    • ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКАЯ СТАТЬЯ
  1. Ссылка на PubMed
  2. Статьи Grossi, S.

Related Posts

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *